随着药物警戒业务在国内的蓬勃发展，药物警戒部门职责划分越来越细致与规范，很多公司开始设立药物安全医生一职。不同公司因组织架构不同，对药物安全医生的职责界定稍有不同。但总体上，药物安全医生的职责包括以下4个方面，即个例安全性报告（ICSR）医学评审、安全性监查、安全性相关报告/计划撰写、信号与风险管理。
本期我们将围绕药物警戒医学评审中的“信号检测与风险管理”做详细介绍。
一、信号与重点关注的信号
关于什么是信号， GVP、WHO、CIOMS等中都有相关描述，这里我们看一下GVP中的定义：是指来自一个或多个来源的，提示药品与事件之间可能存在新的关联性或已知关联性出现变化，且有必要开展进一步评估的信息。
同时GVP第58条还就持有人在开展信号检测时应当重点关注的信号做了具体说明：
药品说明书中未提及的药品不良反应，特别是严重的药品不良反应；
药品说明书中已提及的药品不良反应，但发生频率、严重程度等明显增加的；
疑似新的药品与药品、药品与器械、药品与食品间相互作用导致的药品不良反应;
疑似新的特殊人群用药或已知特殊人群用药的变化;
疑似不良反应呈现聚集性特点，不能排除与药品质量存在相关性的。
二、信号检测的方法
信号检测方法可以是个例药品不良反应报告审阅、病例系列评价、病例报告汇总分析等人工检测方法，也可以是数据挖掘等计算机辅助检测方法。（GVP第56条）。
两者各有优缺点。人工检测灵敏度高，但数据量大了容易出现漏信号的问题，对人员的专业要求比较高。计算机辅助检测能够快速处理海量数据但容易检测“假”信号，需要人工校对。
（一）人工信号检测方法
1、个例报告审阅
对于基于个例报告产生信号，药品-事件之间的关联性评价至关重要。常见的考虑因素有：试验药物：剂量-暴露-效应关系、药物代谢动力学、药理作用、非临床、临床安全性结果；疾病因素：原有/特定疾病、其他伴有疾病；合并用药或其他治疗：合并用药本身、药物相互作用、其他治疗；受试者个人特征及相关情况；去激发和再激发；特殊不良反应等。
2、病例系列评价
在一个相对短的周期内（如月度、季度），对一组相同或类似药品不良反应、事件病例报告的集合（即病例系列）开展描述和分析。病例系列评价是发现潜在信号很好的基础性工作，通过患者和药品不良反应/事件显著特征的敏锐鉴别，可初步形成一个新的信号假设。
3、病例报告汇总分析
对于报告量相对较大的品种以及单个病例报告信息不足以支持评价的情况，可以通过对病例报告（定期撰写的PSUR/PBRER等）的汇总分析来发现信号。
（二）计算机辅助检测方法
计算机辅助检测是指将统计学算法嵌入信号检测工具，通过计算，发现数据库中发生频率过高的药品-事件组合。这种方法需要通过人工的方法去进行信号验证、信号分析和评价，来判断药品和不良事件之间的关联性。
1、单种药品信号检测方法：频数法、贝叶斯法等；
2、药物联合作用信号检测方法：卡方检测方法、Ω收缩测量法、基线模型等；
3、聚集性信号检测方法：持有人可根据自身工作实际需求，设定聚集性要素的具体数值：时间的锁定范围（可参考1周、半个月、1个月等）、同品种的设置范围（怀疑用药或扩大到合并用药）、同企业的设置范围（需考虑企业简称/全称、委托生产企业）、同批号的设置（同一批号或扩展到相邻若干批次）、同ADR的设置（同一ADR名称或相似ADR名称）、此外设置不同类型ADR报告数量时可考虑关注的风险度与ADR报告数量成反比，也就是严重程度越高的ADR报告在聚集数量较少时就可以考虑被设定为信号。
三、信号确认与优先排序
信号确认过程实际上是一个“去伪存真”过程，信号检测过程中可能出现假的或无价值的信号，尤其是通过计算机挖掘方法开展信号检测，可能产生一些假阳性信号。
信号的优先级排序规则：
优先项A：潜在显著影响公共健康，潜在显著改变药物风险-获益平衡的信号。
优先项B：一般信号，不符合优先A要求，但仍需进一步分析和讨论的信号。
优先项C：不太可能对患者健康造成显著危害的轻微影响信号。
四、信号评价
信号评价没有统一的标准，不同来源的信号评价的方法和内容也不尽相同。信号评价的过程中，基于药品已知的信息以及评价人员的专业知识，尤其是医学、药学知识进行分析评估是至关重要的。
信号评价的结果有三种即：否认的信号、确认的信号、不确定的信号。针对确认的信号、不确认的信号需要采取进一步行动，如开展深入的风险评估以全面了解风险的发生特征、影响因素等，从而采取有效的风险控制措施。
五、风险控制措施
药品说明书是最重要的常规风险控制工具，如修订药品说明书、标签、包装，改变药品包装规格，改变药品管理状态等。除此之外还有用药指南、用药登记、医患教育材料、处方/流通渠道管理、妊娠预防计划等措施。
对于特别严重的信号可以采取：暂停药品生产、销售与使用；药品召回、注销药品注册证书等措施。
案例分享：
A 药是一种糖皮质激素，临床广泛应用于抗炎、免疫抑制和休克等的治疗，包括用于治疗过敏性疾病(如皮疹、哮喘、喉头水肿等)引起的症状。监测中发现A 药发生严重过敏反应，欧洲药品管理局与持有人协作，共同开展了对A 药的风险评估工作。通过对疑似不良反应的自发报告进行分析，发现了过敏反应病例中有35例有牛奶过敏史患者，评估人员怀疑A 药品辅料乳糖中的牛乳蛋白是导致过敏发生的重要原因。为验证过敏反应是由牛乳蛋白引起的，评估人员开展了一系列试验，试验总体结果可以证明过敏反应与A 药品辅料中的乳糖有关。
采取的措施：
欧洲药品管理局得出结论，认为含牛源性乳糖的A 药用于急性期治疗的总体获益大于风险，持有人需要将现有制剂替换为无乳糖蛋白的制剂，并且在过渡期修订药品说明书，禁用于对牛乳蛋白过敏的患者。
